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微流控技術的大航海時代,誰將成為海賊王

發布時間:2021-11-03

微流控技術的大航海時代,誰將成為海賊王(圖1)

微流控的技術背景

要了解微流控技術,首先要知道MEMS技術。MEMS,Mirco-Electro-Mechanical System,微機電系統,也叫微電子機械系統、微系統、微機械等,理念源自于將現實生活在廣泛運用的大型設備,通過各種微型技術(半導體技術為主)進行微縮化,但功能不變甚至更加優良。主要由傳感器、動作控制器(執行器)和微能源三大部分組成。

隨著工業領域MEMS技術的發展和成熟,有人開始思考,MEMS技術能否應用到醫學領域中來,于是開始了醫學MEMS技術的研究,包括新藥研究、細胞分選、組織器官功能模擬構建、臨床檢驗。

微流控技術的大航海時代,誰將成為海賊王(圖2)

微流控的含義

微流控(Microfluidics)指的是使用尺寸在微米級或微米級以下的微通道處理或操縱微小流體(體積為納升到阿升)的系統所涉及的科學和技術,是一門涉及化學、流體物理、微電子、新材料、生物學和生物醫學工程的新興交叉學科。因為具有微型化、集成化等特征,微流控裝置通常被稱為微流控芯片,也被稱為芯片實驗室(Lab on a Chip)和微全分析系統(micro-Total Analytical System)。

所謂的微流控,也可簡單理解為微尺度下進行流體的控制與處理,用以實現預期的功能。這些功能包括對生物分子的檢測、細胞或微生物的操控、組織或器官的功能模擬等等。

1)首先體現在“微”方面,一般是指芯片內部通道的典型尺寸,通常在微米級至納米級,所涉及的流體體積微升甚至更低,只有納升,也就有了“納流”概念。

2)其次,體現在一個“控”字上面,意為對流體的操控,因而需要采用一系列的驅動與控制機構。

微流控技術,當集成度達到可在一個微型裝置內完成所有動作及目標,就有一個另外的名字:微全分系統,μTAS,micro total analysis system。

由于主流的微流控技術承載平臺為芯片,從功能屬性角度,我們也可以稱這種具備特定完整功能的微全分析芯片裝置為芯片實驗室,Lab-on-a-chip。

微流控技術的大航海時代,誰將成為海賊王(圖3)

微流控技術的分類

微流控技術分類,目前學術界沒有統一標準,通過閱讀大量資料,分類方法有如下幾種:

1)根據流體控制的方式來分類,主動式微流控和被動式微流控。

被動式微流控通常是指利用表面親疏水特性或毛細力來進行流體的輸運與處理的方式。典型的如纖維基微流控芯片,包括紙基、布基、聚合物塑料基等材質的微流控芯片。其特點是自驅動、無需額外泵源和能源,可用于簡單的流體驅動與控制。

主動式微流控一般為利用外源性驅動力(包括壓力、電潤濕、表面波、磁力等)進行微流體操控的方式。

1)壓力式微流控:利用氣體壓力或液壓或氣液壓混合,來控制液體在芯片中的運動。這種控制方式一般會通過微泵、微閥門的技術實現。微泵會用到抽吸,微閥會用到擠壓(類似于耳膜效果),通常會結合壓力傳感器來精準控制。

2)離心式微流控:一般為對稱盤式構型,利用旋轉產生的離心力來驅動液體在芯片中的運動。

3)磁力式微流控:利用磁場來控制流體中的磁性物質,以驅動流體的運動。

以上三種是最為常見的控制方式,需要注意的是,三種控制方式往往并不是單獨使用,而是為了實現功能,通常會聯合使用不同的控制方式,來操控同一塊芯片中的流體。

2)根據流體的形態來分類

1)連續性流動微流控:微流控技術在發展初期,基本都是這一類,流體在封閉的微流道內形成一定長度的流體柱,通過壓力、離心力、磁力以及毛細管力來驅動。

2)液滴微流控(Droplet Microfluidics,非連續性流動微流控):最新的微流控技術研發方向,基本以單個微液滴的操控為主。

作為新一代微流控技術的代表,液滴微流控(亦稱多相微流控)是一種利用多相微流體的物理化學特性和尺度效應,在微通道(微結構)中進行微液滴等多相微功能單元的生成、操控、反應、分析和篩選的技術。與常規的單相微流控系統相比,液滴微流控系統通常具有反應器體積微小、樣品擴散和污染小、反應效率高、分析和篩選通量高、適于進行超微量樣品的復雜操控和處理等特點,因而已成為當前微流控研究最為活躍的熱點領域之一。

通過技術手段生成微液滴,主要有以下幾種方法:

A. 非外力法(被動法):利用流(管)道的結構和油水兩相界面的不相溶性來生成液滴,包括:油相中的水相(簡稱“油包水”)、水相中的油相(簡稱“水包油”)。

?    T型通道法

?    流動聚焦法

?    共軸流聚焦法

B. 外力法(主動法):利用外力來驅動和控制液滴的生成。

i. 電驅動法:

?    介電泳法:從儲液室中將液體拉出以形成液滴。

?    電潤濕法:用外加電場來改變流體與其接觸面間的界面自由能,使液體浸潤表面,電場關閉后,表面變疏水,之前浸潤在表面的液體從儲液池斷裂,形成液滴。

ii. 光驅動法:用強匯聚的光束產生兩相微液滴的一種方法。

3)根據檢測對象來分類,與IVD行業的分類類似。

1)血球微流控:中科芯海、創懷

2)流式微流控:華微生命、handyem

3)血凝微流控:微點、普施康、雅培

4)血氣微流控:理邦、雅培

5)生化微流控:微納芯、斯瑪特、錦瑞、霆科、普施康、Abaxis、Sumsung

6)免疫微流控:微點、理邦、華邁興微、納迅、中新科炬、微康

7)分子微流控:尚維高科、閃量科技、遂真、融智、百康芯、速芯、剛竹、BioMerieux Filmarray、Cephied Genexpert、Roche Liat

8)微生物微流控:華微生命

9CTC微流控:芯生、創懷

(4)根據芯片使用材料來分類

1) 無機硅/玻璃/石英芯片

2) 紙芯芯片

3) 金屬芯片

4) 有機塑料芯片:高分子聚合物。

?    PDMS 芯片:聚二甲基硅氧烷

?    PMMA芯片:聚甲基丙烯酸甲酯

?    PC芯片:聚碳酸酯

?    PS芯片:聚苯乙烯

?    PE芯片:聚乙烯

?    ABS芯片:丙烯腈-丁二烯-苯乙烯

根據聚合的原理,可分為:

? 熱塑性聚合物:PMMA、PC和PE等;

? 固化型聚合物:PDMS、環氧樹脂和聚氨酯等,他們與固化劑混合后,經過一段時間的固化變硬即可得到芯片;

? 溶劑揮發型聚合物:丙烯酸、橡膠和氟塑料等,制作時將他們溶于適當的溶劑,再通過緩慢揮發溶劑而得到芯片。

根據硬度,可分為:硬質、軟質。

需要注意的是,不同材料各有其使用特點,不能武斷片面地認為哪一種材料會更好,而要根據所采用的設計原理以及所檢測的對象、流體特性來選擇適合的材料。

微流控技術的大航海時代,誰將成為海賊王(圖4)

微流(控)芯片的制作工藝

常見的芯片制作工藝流程,主要是:芯片設計→芯片加工(刻蝕與注塑)→封裝(合)→表征檢查(顯微/電鏡鏡檢)→產品化→量產

其中加工與生產工藝有:

?       光刻和刻蝕技術

?       熱壓法

?       模塑法

?       注塑法

?       LIGA法(集合光刻、電鑄和塑鑄)

?       激光燒蝕法

?       軟光刻

微流控技術的大航海時代,誰將成為海賊王(圖5)
微流控技術的應用前景與發展現狀

微流控屬于下一代檢測技術,因其性能媲美大型設備,同時兼顧體積小巧,而備受關注。隨著技術的不斷成熟,全世界商品化的微流控產品開始推向市場,例如Cepheid geneXpert、Quidel Triage、Roche Liat、BioMerieux Filmarray、Abaxis piccolo。

應用前景:目前市場上的微流控產品主要為POCTPoint-of-care Testing,即時檢測,床邊診斷),講究結果精準和小巧。

POCT秉承便捷現場即時檢測理念而生,憑借一體化檢測器或便攜式儀器,可以有效精簡操作流程、縮短周轉時間、壓縮檢測成本,實現由非專業人員完成、受眾和適應性更強的現場檢測。因其綜合成本和可操作性方面的優勢,POCT對于加速檢驗流程、疾病篩查、應對突發性感染疾病和完善邊遠地區醫療建設等具有重要意義。近年來,POCT的發展呈現兩大趨勢:由簡單、定性測試轉向復雜、定量分析,由單指標檢測轉向多重指標聯合檢測,因此,POCT的發展有利于解決核酸與蛋白標志物多重定量檢測的快捷需求。

以微流控為核心的芯片實驗室或微全分析系統為POCT提供了極為有利的技術平臺。一方面,微流控技術可以在微型化裝置上實現復雜分析所涉及的多功能單元集成及操作自動化,從而避免傳統復雜多步生物分析對專業實驗室及操作人員的需求;另一方面,微尺度下反應/分析速度快、樣品試劑消耗少、易于實現高通量分析。這些特性高度契合POCT的發展需求,因此微流控技術日趨成為構建POCT系統的核心技術。

隨著技術發展,叫獸相信一定會出現高通量的微流控產品。作為下一代檢測技術,微流控產品既要保留常規POCT(快、小巧)和大型設備(性能優異、自動化程度高)的優點,同時也會解決常規POCT(性能差)和大型設備(體積大、硬件復雜、成本高昂)的缺點。

發展現狀:技術原理上,已經完全打通。因為涉及的學科(微機電、材料學、光學等)較多,集成難度較大,各廠家的生產成本相對較高,單片芯片生產成本在20RMB以上的非常多,且部分廠家因為芯片結構設計復雜而存在量產的困難。

當然,通過不斷技術改進和優化,成本也在穩步下降中,少數廠家的單片芯片批量生產成本可控制在5RMB以內,甚至更低。另外,因為微觀操控要求的精度高,在性能上整體與大型設備相比還是有一定差距,但也在不斷縮小?,F有的技術在尋找市場突破點方面,一般通過以下兩個方式:

1)常規手段還無法實現自動化檢測,例如分子檢測,常規的分子檢測,需要采用多個設備,且分隔在不同的空間內,以防止交叉污染。使用全程封閉且集成一體化的分子微流控芯片,能實現Sample in,Result out的目標。

2)價值較高的檢測項目,因為價值較高,鑒于POCT的應用場景(快、小巧靈活),相對高成本的微流控產品還是有一定的市場空間,且允許生產廠家、代理商和終端客戶保有一定的利潤空間,而不至于虧損。

微流控技術的大航海時代,誰將成為海賊王(圖6)
微流控技術的國家政策支持

《“十三五”國家科技創新規劃》:突破微流控芯片、單分子檢測、自動化核酸檢測等關鍵技術,開發全自動核酸檢測系統、高通量液相懸浮芯片、醫用生物質譜儀、快速病理診斷系統等重大產品,研發一批重大疾病早期診斷和精確治療診斷試劑以及適合基層醫療機構的高精度診斷產品,提升我國體外診斷產業競爭力。

《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》:開發高性能醫療設備與核心部件。加速發展體外診斷儀器、設備、試劑等新產品,推動高特異性分子診斷、生物芯片等新技術發展。

《“十三五”國家社會發展科技創新規劃》:突破微流控芯片、單分子檢測、自動化核酸檢測等關鍵技術,開發全自動核酸檢測系統、高通量液相懸浮芯片、醫用生物……

《“十三五”生物技術創新專項規劃》:發展蛋白質測序技術、新型質譜和微流控芯片等技術;發展基因和蛋白質精準測量技術,推動生物檢測技術向微量、痕量、單分子、高通量等方向發展。

《“十三五”醫療器械科技創新專項規劃》:在體外診斷領域,以“一體化、高通量、現場化、高精度”為方向,圍繞臨檢自動化、快速精準檢測、病理智能診斷、疾病早期診斷等難點問題,重點加強不同層次生命活動中生物化學和生物物理學的基礎研究和新型診斷靶標的發展與應用,加快發展微流控芯片、單分子測序、液體活檢、液相芯片、智能生物傳感等前沿技術,更好滿足不同層級醫療機構的早期、快速、便捷、精確診斷等應用需求。

作者:楊叫獸

來源:博德致遠公眾號









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